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世界电影布莱顿学派:胰島素對代謝的中樞調控機制研究

來源:原創論文網 添加時間:2019-01-23

布莱顿西服 www.ybzmtt.com.cn   摘要:胰島素 (insulin) 為機體重要降糖激素, 可促進葡萄糖氧化利用、促進脂肪蛋白質及肝糖原肌糖原合成;并抑制胰高血糖素分泌及肝糖原與脂肪分解;在血糖平衡與代謝穩態調控中發揮關鍵作用。經典理論認為, 胰島素由胰腺β細胞分泌, 經體液途徑, 與靶細胞胰島素受體 (insulin receptor) 結合以啟動細胞信號傳導而發揮作用。然而, 在過去三十年間, 胰島素作用于中樞神經系統, 經神經機制調控機體糖代謝穩態的作用, 亦陸續被報道。近年來, 隨著神經科學與代謝學新技術發展, 胰島素對代謝穩態的中樞調控機制, 得以被深入研究;與此相關的腦區、神經核團、神經元、細胞信號傳導通路、神經通路陸續被揭示。值得關注的是, 腦內胰島素作用異常, 亦是引發代謝相關疾病, 如肥胖、2型糖尿病等疾病的重要因素之一。目前, 以中樞為靶點的降糖藥相繼問世, 可有效降低血糖、減輕胰島素抵抗、改善2型糖尿病癥狀。由于肥胖、2型糖尿病等代謝疾病呈全球高發趨勢, 探索胰島素對代謝的中樞調控機制, 具重大醫學與社會意義;因此, 本文綜述五年來相關研究進展, 以期深入認識胰島素生理作用, 并為相關疾病機理與診療提供新思路。
  
  關鍵詞:胰島素; 中樞神經系統; 胰島素抵抗; 信號通路; 神經通路;

  Central Action of Insulin on Metabolism

  
  Abstract:Insulin is a hypoglycemic hormone. Insulin also stimulates glucose utilization; promotes protein synthesis, hepatic and muscle glycogenesis; inhibits glucagon secretion, glycogenolysis and lipolysis. Insulin plays an important role in the regulation of glucose balance and metabolic homeostasis. According to classical theory, insulin is produced by β cells of pancreatic islets, and binds to its receptor on target cells to initiate the insulin signal transduction to exert its function through a humoral pathway.However, over the past thirty years, accumulative evidence demonstrates that insulin also targets central nervous system ( CNS) to regulate metabolic homeostasis. In recent years, with the development of novel technology in neuroscience and metabolism, the central action of insulin on the metabolic homeostasis has been intensively investigated, which revealed a series of brain regions, nervous nuclei, neurons, cellular signalings, and neural pathways linked to insulin central function. Notably, dysfunction of insulin in brain contributes to metabolic disorders including obesity, type-2 diabetes mellitus. The anti-diabetic drugs targeted on CNS show promising effects in reducing blood glucose, and relieving insulin resistance. The prevalence of obesity and type 2 diabetes mellitus is increasing worldwide, we thus summarized the progress made during the last five years for providing new insights into the mechanism by which insulin centrally regulates the metabolism as well as the novel therapeutic strategy for metabolic diseases.
  
  Keyword:insulin; central nervous system; insulin resistance; cell signaling; neural pathway;
  
  胰島素是糖代謝調控激素, 由51個氨基酸組成, 為雙二硫鍵相連雙肽鏈分子, 其受體廣泛表達于機體細胞, 如肝細胞、肌細胞、腺細胞、脂肪細胞等;可增強合成代謝及生長發育、維持糖代謝穩態與能量平衡。1923年, 加拿大Banting等因發現胰島素, 并用其治療糖尿病, 而獲諾貝爾生理學與醫學獎。胰島素, 是人類發現的第一個能量調控因子, 是最重要的降糖激素。經典理論認為:胰島素經體液途徑發揮作用;然而, 胰島素經中樞神經系統調控代謝的現象, 也被發現。1973年, Roth等揭示腦內有胰島素受體、側腦室注射胰島素可降血糖;首次發現胰島素對糖代謝的中樞調控。近年來, 隨著科學發展, 胰島素對代謝的中樞調控機制, 逐步被揭示;其對代謝的中樞調控異常, 可引發肥胖、糖尿病等代謝疾??;由于代謝疾病呈全球高發趨勢, 因此, 研究胰島素對代謝的中樞調控機制, 具重大醫學與社會意義。
  
  一、胰島素代謝調控中樞神經機制與細胞信號傳導機制
  
 ?。ㄒ唬?胰島素調控代謝的中樞神經機制
  
  胰島素由胰腺β細胞合成分泌。最近發現, 腦內神經細胞亦可合成分泌胰島素。皮層“神經膠質型細胞” (neurogliaform cells) 可能是腦內胰島素來源之一[1];腦內胰島素水平, 遠高于血漿胰島素水平。外周胰島素亦可經血腦屏障轉入腦內。在下丘腦, 胰島素參與調控血糖穩態、葡萄糖中樞轉運、及營養物質代謝[2].
  
  1. 胰島素調控代謝的相關神經核團:
  
  基底中部下丘腦 (mediobasal hypothalamus, MBH) 參與介導胰島素對代謝的中樞調控。弓狀核 (arcuate nucleus, ARC) 位于MBH, 其含兩類胰島素相關神經元:“刺鼠相關肽神經元” (agouti-related peptide neuron, AgRP neuron) 與“前阿黑皮素原神經元” (proopiomelanocortin, POMC neuron) .胰島素可抑制AgRP神經元活性以降低肝糖生成 (Konner等。2007) ;胰島素可激活POMC神經元以抑制食欲、降低攝食量、提高胰島素敏感性、增強機體葡萄糖攝取和利用、促進糖原合成、提高基礎代謝率、降低激素敏感脂肪酶活性、抑制脂肪水解、促進甘油三酯合成[3].
  
  腹側正中下丘腦 (ventromedial hypothalamus, VMH) 緊鄰弓狀核, 含葡萄糖敏感神經元。胰島素可激活該區“類固醇生長因子” (steroidogenic factor-1, SF-1) 陽性神經元PI3K及“ATP敏感性鉀通道”、下調其放電頻率及谷氨酸能突觸傳遞, 從而降低其對POMC神經元興奮作用, 導致攝食量增加及肥胖;敲除該神經元胰島素受體, 可防止高脂飲食誘導的肥胖[4].
  
  下丘腦背內側核 (dorsomedial hypothalamic nucleus, DMH) 緊鄰VMH.胰島素注入DMH, 可提高骨骼肌和肝細胞糖攝取率、降血糖。敲除DMH神經元胰島素受體, 可致葡萄糖不耐受[5,6].DMH神經元接收AgRP神經元投射, 并分泌神經肽Y (neuropeptide Y, NPY) 至迷走神經背運動核神經元, 以抑制迷走神經傳出信號, 可減少肝糖生成、降低血糖 (Chao等。2011) .
  
  下丘腦室旁核 (paraventricular nucleus, PVN) 位于第三腦室頂端, 是內分泌與代謝調控關鍵核團。ARC、VMH等核團傳來的胰島素信號, 可激活PVN神經元PI3K/PKC信號, 并由此磷酸化“1型瞬時電位辣椒素受體” (transient receptor potential vanilloid type 1, TRPV1) , 并由此活化“肝相關前自主神經PVN神經元” (liver-related preautonomic PVN neurons) , 再經交感神經抑制肝糖產生、維持血糖正常水平。1型糖尿病小鼠PVN神經元TRPV1興奮性減弱, 與高血糖有關[7].
  
  下丘腦外側區 (lateral hypothalamus area, LHA) “黑色素濃縮激素神經元” (melanin concentrating hormone neuron, MCH neuron) 含“黑色素濃縮激素受體3/4” (melanin concentrating hormone 4 receptor, MC4R) , 是代謝穩態和能量平衡的重要調節神經元。胰島素可經PI3K途徑激活MCH神經元, 促進外周胰島素敏感性[8].胰島素抑制AgRP神經元至LHA神經投射, 效應為攝食減少、胰島素敏感性升高;胰島素可激活POMC神經元至LHA投射、活化MC4 R, 以抑制攝食、減輕體重、增強交感神經活性、增加褐色脂肪GLUT4表達、促進外周葡萄糖攝取[9].
  
  腹側被蓋區 (ventral tegmental area, VTA) 和黑質 (substantia nigra, SN) 位于中腦, 含胰島素受體陽性多巴胺能神經元;胰島素激活其PI3K信號, 增加多巴胺轉運體表達, 提高突觸間隙多巴胺清除與回攝率, 抑制覓食行為與攝食欣快感、降低攝食量[10].阻斷VTA與SN神經元胰島素信號傳導, 可致胰島素抵抗、體脂蓄積、引發肥胖。胰島素可促內源性大麻素釋放, 并由此抑制VTA神經元活性, 從而抑制食物渴求、減少攝食;高脂飲食可削弱此作用[11].
  
  紋狀體 (striatum) 由尾殼核 (caudoputamen, CPu) 和蒼白球 (globus pallidus) 組成, 為運動調控核團。正常體脂情況下, 胰島素抑制紋狀體多巴胺能神經元, 由此削弱食物獎賞行為、抑制攝食[12];而在肥胖個體, 胰島素作用于紋狀體膽堿能中間神經元, 激活獎賞系統, 增加覓食行為與運動量、提高攝食量、導致肥胖。對于肥胖患者, 紋狀體激活度與飲食渴求及攝食行為呈正相關[13].
  
  大腦皮質 (cerebral cortex) 是腦高級功能結構基礎。f MRI研究顯示, 鼻吸胰島素, 可抑制下丘腦、眶額皮質、前額葉皮層和前聯合皮質, 抑制食物尋求, 前額葉皮質對食物線索反應性降低、島葉激活, 與胰島素敏感性增強、攝食量降低相關 (Guthoff等。2010) .胰島素抑制腦前額葉皮質, 減少攝食行為;在肥胖患者, 此效應減弱 (Kullmann等。2013) .皮質邊緣-紋狀體通路對胰島素反應性降低, 與攝食增加、脂肪蓄積及肥胖呈正相關[14].
  
  迷走神經背側復合體 (dorsal vagal complex, DVC) 神經元可感受胰島素信號。胰島素激活DVC神經元“絲裂原激活蛋白激酶激酶” (mitogen-activated protein kinase kinase, MEK1/2) 及其下游“細胞外信號激酶1/2” (extracellular signal-related kinase1/2, ERK1/2) , 引發ATP敏感性鉀通道 (KATP) 開放, 興奮迷走神經, 下調肝糖生成、增加胰島素敏感性[15].
  
  迷走神經背運動核 (dorsal motor nucleus of the vagus, DMV) 亦稱迷走神經背核, 是DVC組成部分, 其神經元可感受體內胰島素水平, 并反饋調節胰腺β細胞合成分泌胰島素;1型糖尿病胰島素分泌不足, 該反饋亦減弱。腦內給予胰島素, 可誘導DMV神經元1型辣椒素瞬時電位受體 (TRPV1) 順軸漿運輸到神經元末梢、上調突觸前膜谷氨酸釋放量, 激活副交感神經, 由此促β細胞合成分泌胰島素, 緩解1型糖尿病發病癥狀[16].
  
  2. 胰島素對代謝調控的相關神經通路:
  
  如上文所述, 神經核團間存在神經通路, 參與介導胰島素中樞代謝調控作用。現將這些核團、通路與功能總結如下 (圖1) .
  
 ?。?) 弓狀核/下丘腦腹內側核-室旁核通路 (ARC/VMH→PVN) ; (2) 弓狀核-外側下丘腦通路 (ARC→LHA) ; (3) 弓狀核-終紋床核通路 (ARC→BNST) ; (4) 下丘腦外側區-中腦腹側被蓋區通路 (LHA→VTA) ; (5) 皮質邊緣區-紋狀體通路 (corticolimbic→striatum) ; (6) 視交叉上核-室旁核通路 (SCN→PVN) .

 

  圖1 胰島素調控代謝的相關神經核團與神經通路

  
  AgRP:agouti-related peptide neuron, 刺鼠相關肽神經元;LRP:liver-related preautonomic PVN neuron, 肝相關前自主神經元;POMC:proopiomelanocortin neuron, 前阿黑皮素原神經元;SF-1:steroidogenic factor 1 neuron, 類固醇能因子神經元;ORX:orexin neuron, 食欲素能神經元;MCH:melanin concentrating hormone neuron, 黑色素濃縮激素神經元
  
 ?。ǘ?胰島素對代謝中樞調控的相關細胞信號傳導機制
  
  胰島素受體 (insulin receptor, IR) 屬受體酪氨酸激酶家族, 為雙α雙β亞基異四聚跨膜糖蛋白復合體, 亞基間由二硫鍵相連;IRα亞基結合胰島素后激活β亞基;而β亞基的胞漿區具有配體依賴的酪氨酸激酶活性, 能結合并磷酸化“胰島素受體底物復合物” (insulin receptor substrates, IRS) ;繼而激活磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K) , 并可活化蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/AKT) 和非典型蛋白激酶C (atypical protein kinase C, PKC) , 激活轉錄因子STAT3等, 以調控代謝相關基因表達;PKC下游信號亦可促使相關離子通道轉移至神經元胞膜[17].現將胰島素腦內細胞信號傳導通路總結如下:
  
  1. 經典中樞胰島素信號傳導通路
  
 ?。?) 下丘腦IR/IRS/PI3K/AKT/STAT3通路:下丘腦神經元胰島素經PI3K途徑激活AKT, 進而磷酸化激活“轉錄信號轉導子與激活子3” (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) , 促進其轉位入核, 結合于POMC啟動子, 上調POMC表達、并下調AgRP和NPY表達, 降低攝食量。AKT亦可抑制轉錄因子叉頭框蛋白O1 (forkhead box protein O1, FOXO1) , 該分子下調POMC表達、上調AgRP和NPY表達, 降低能量消耗, 提高攝食量。下丘腦POMC神經元胰島素信號, 可經迷走神經介導, 抑制肝糖生成 (Konner等。2007) 、降低肝細胞脂解, 刺激肝細胞分泌極低密度脂蛋白, 降低肝細胞脂肪沉積[18];或經對交感神經的抑制作用, 下調HSL-ATGL軸活性, 以降低脂肪細胞脂解、促進外周白色脂肪細胞合成甘油三酯[19].
  
 ?。?) 下丘腦IR/IRS/PI3K/KATP通路:下丘腦胰島素受體陽性神經元幾乎均含ATP敏感性鉀通道, 參與調節外周糖脂代謝。胰島素經PI3K途徑, 活化下丘腦AgRP神經元ATP敏感性鉀通道, 降低AgRP神經元放電頻率, 經自主神經介導, 下調肝糖生成[20].
  
  2. 新近發現的中樞胰島素信號傳導通路
  
 ?。?) 下丘腦IR/IRS/PI3K/TRPC5通路:“瞬時受體電位通道5” (transient receptor potential channels, TRPC5) 是瘦素信號下游靶點;2014年Qiu等人發現, 在POMC神經元, 胰島素可通過IR/IRS/PI3K通路激活TRPC5, 活化POMC神經元, 以抑制攝食[21].
  
 ?。?) 室旁核和背側正中下丘腦IR/IRS/PI3K/PKC/TRPV1通路:TRPV1是鈣離子通透性配體門控陽離子通道。在PVN神經元, 胰島素可通過IR/IRS/PI3K/PKC/TRPV1信號, 激活TRPV1, 使其順軸漿運輸至突觸前膜, 進而增加神經元釋放谷氨酸, 再經自主神經介導, 下調肝糖生成;亦可經迷走神經背運動核, 激活副交感神經至胰腺的神經投射, 促胰島素分泌。胰島素分泌不足, 則導致TRPV1受體過度磷酸化而失活或內化, 破壞其下調肝糖生成的作用, 引發1型糖尿病類似癥狀[15].
  
 ?。?) 迷走神經背側復合體IR/IRS/MEK/ERK/KATP通路:迷走神經背側復合體神經元表達ATP敏感性鉀通道 (KATP) .胰島素活化其MEK1/2信號通路, 激活ERK1/2, 最終引發KATP通道開放, 繼而經迷走神經下調肝糖生成, 并增加胰島素敏感性[7].
  
 ?。ㄈ?胰島素對糖脂代謝的中樞調控
  
  胰島素在糖代謝穩態、脂代謝穩態和能量平衡方面發揮重要調控作用。胰島素對糖脂代謝的中樞調控作用歸納如下:
  
  胰島素激活AgRP神經元ATP敏感性鉀通道, 興奮“肝相關前自主神經PVN神經元”[7], 再經自主神經, 促進肝細胞STAT3磷酸化, 由此抑制糖異生關鍵酶“磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶” (phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK) 和“葡萄糖-6磷酸酶” (glucose 6-phosphatase, G6Pase) 活性, 降低肝糖原分解 (Kimura等。2016) ;或經抑制交感神經, 提高組織葡萄糖攝取量, 促糖氧化分解;或促進肝和骨骼肌細胞攝取葡萄糖、激活“糖原合酶”或“糖原合酶激酶” (glycogen synthase kinase 3β, GSK3β) , 加速糖原合成[22].
  
  胰島素激活POMC神經元, 經副交感神經, 促進肝細胞和脂肪細胞脂肪合成;或經交感神經, 激活脂肪細胞激素敏感脂肪酶 (HSL) 和脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL) , 促進脂肪水解、促肝細胞極低密度脂蛋白合成與分泌, 減輕脂肪肝[18,19].在高脂飲食情況下, 胰島素激活VMH的SF-1神經元、激活中腦獎賞系統, 增加攝食, 導致肥胖[4].胰島素促進POMC神經元“α-黑素細胞刺激素” (alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH) 表達與分泌;α-MSH可激活室旁核神經元“黑色素濃縮激素受體3/4” (melanin concentrating hormone 3/4 receptor, MC3/4R) , 以下調攝食量, 提升基礎代謝率[19].
  
  二、胰島素抵抗
  
 ?。ㄒ唬?胰島素抵抗基本機制
  
  胰島素抵抗, 是指機體對胰島素反應性下降、胰島素促葡萄糖攝取與利用率降低;并代償性引發胰島素分泌, 造成高胰島素血癥;常伴有葡萄糖耐量降低、血脂異常及肥胖;可導致2型糖尿病或“代謝綜合征” (metabolic syndrome) .外周因素與中樞因素, 均參與胰島素抵抗形成。
  
  胰島素抵抗相關外周因素: (1) 炎癥反應:炎癥因子過度激活, 可削弱胰島素信號傳導。這些炎癥因子包括:刺激Toll樣受體 (Toll-like receptors, TLRs) , NOD樣受體 (NOD-like receptors, NLRs) , 糖基化終產物受體 (receptor for advanced glycation endproducts, RAGE) , 核因子κB (nuclear factor-κB, NF-κB) , c-Jun N末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase, JNK) 等; (2) 脂質蓄積:過量脂質分子, 如二酰甘油 (diacylglycerol, DAG) 和神經酰胺 (ceramide) 可活化“新PKC” (novel PKC, nPKC) , 包括PKC-θ, PKC-δ, PKC-ε (Itani等。2002) .PKC-θ與PKC-δ可抑制肌細胞IRS1磷酸化 (Li等。2004, Waraich等。2008) 、PKC-ε則誘導ROS產生, 二者均可干擾胰島素通路; (3) 內質網應激。內質網應激及過度的未折疊蛋白反應, 可誘導“轉錄激活因子” (activating transcription factor, ATF) 與JNK表達激增, 從而降低胰島素信號傳導[23].
  
  胰島素抵抗相關中樞因素: (1) 高脂飲食誘發神經元炎癥反應導致胰島素抵抗。長期高脂飲食導致血漿飽和脂肪酸升高, 可激活下丘腦AgRP與POMC神經元TLR4、TNF、髓樣分化因子88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88) 、MAPKs、NF-κB等炎癥相關因子[24];并減弱室管膜細胞屏障功能, 破壞下丘腦血腦屏障, 使血液循環炎癥細胞浸潤下丘腦神經微環境, 激活星形膠質細胞與小膠質細胞, 引發神經元炎癥[25].以上炎癥反應, 可上調AgRP與POMC神經元“細胞因子信號-3抑制子” (suppressors of cytokine signaling-3, SOCS3) 和“蛋白酪氨酸磷酸酶1B” (protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B) 表達, 并由此抑制IRS磷酸化, 削弱IRS/AKT磷酸化水平、降低神經元胰島素信號傳導, 引發外周2型糖尿病相關癥狀。AgRP神經元JNK信號過度活化, 可導致IRS-1 (Ser307) 過磷酸化, 引發食欲亢進及肥胖發生; (2) 神經元內質網應激與未折疊蛋白反應導致胰島素抵抗。腦內注射內質網應激誘導劑, 可促發外周出現胰島素抵抗癥狀。“剪切型X-盒結合蛋白1” (spliced X-box binding protein1, XBP1s) 是抗內質網應激的重要分子;炎癥因素可降低XBP1s表達水平, 引發神經元內質網應激, 最終, 引發外周器官胰島素敏感性降低, 導致肥胖及糖代謝紊亂[26]; (3) 腦內游離脂肪酸可干擾神經元胰島素信號傳導。腦內游離脂肪酸能激活AgRP神經元“雷帕霉素靶蛋白” (mammalian target of rapamycin, m TOR) 與S6激酶 (S6 kinase, S6K) , 并抑制IRS和AKT磷酸化, 從而阻礙胰島素將外周代謝信號傳入腦內 (Ono等。2008) .棕櫚酸 (palmitic acid) 能激活AgRP神經元PKC-θ、并抑制其PI3K/AKT通路, 導致外周胰島素敏感性降低 (Benoit等。2009) .
  
  總之, 下丘腦神經元炎癥、內質網應激等因素, 能阻礙胰島素將外周代謝信息傳入中樞, 并由此弱化自主神經對代謝的調節作用, 最終導致肝、骨骼肌等外周器官胰島素抵抗、及2型糖尿病發生。
  
 ?。ǘ?胰島素抵抗相關中樞新分子與新機制
  
  近年來, 胰島素中樞代謝調控相關因子陸續被揭示, 現將這些因子總結如下:
  
  1. 胰島素中樞代謝調控正向調節因子:
  
 ?。?) 肌醇酶1α (inositol-requiringenzyme 1α, IRE1α) .POMC神經元IRE1α發揮核糖核酸內切酶活性, 切割XBP1s mRNA, 以促Xbp1s蛋白合成;IRE1α亦可激活“內質網應激相關蛋白降解” (endoplasmic-reticulum-associated protein degradation, ERAD) 通路, 改善下丘腦神經元內質網應激, 提高外周胰島素敏感性和葡萄糖耐量、減少攝食、增加基礎代謝率、預防肥胖[27]. (2) 剪切型X-盒結合蛋白1 (XBP1s) .POMC神經元XBP1s可下調PTP1B和SOCS3, 從而增強外周胰島素敏感性, 并促進飽感、抑制肝糖生成、提高代謝率[28]. (3) 胰高血糖素樣肽2受體 (glucagon like peptide 2 receptor, GLP-2R) .側腦室注入GLP-2, 能激活POMC神經元GLP-2R;GLP-2R激活PI3K, 開放TRPC通道, 興奮POMC神經元;GLP-2R亦可激活AKT、抑制FoxO1轉位入核;從而下調肝糖生成、增強肝細胞胰島素敏感性、改善糖耐量[29]. (4) 熱休克蛋白60 (heat shock protein 60, HSP60) 為線粒體分子伴侶蛋白, 參與維持線粒體結構與功能。在下丘腦神經元, HSP60可抑制ROS生成, 以?;ど窬吡L?;如HSP60低表達, 則導致神經元氧化應激與線粒體損傷, 引發2型糖尿病癥狀[30]. (5) GABA受體。在AgRP神經元, 激活GABAB受體可開放興奮性鈣通道;激活GABAA受體, 則開放抑制性氯通道。營養均衡時, GABAB與GABAA受體活化處于平衡狀態;高脂飲食, 可使POMC神經元GABAB受體功能低下、GABAA受體功能亢進, 導致胰島素敏感性和糖耐量下降、引起肥胖和2型糖尿病[31]. (6) 催乳素受體 (prolactin receptors, PRLRs) .激活下丘腦POMC神經元PRLRs, 可活化STAT5, 并經交感神經, 上調肝細胞IRS/AKT信號, 從而增強肝細胞胰島素敏感性, 改善糖尿病癥狀[32].
  
  2. 胰島素中樞代謝調控負向調節因子:
  
 ?。?) 轉錄激活因子4 (activating transcriptionfactor 4, ATF4) 也稱“c AMP反應元件2” (cAMP-responsive element, CREBP2) .下丘腦AgRP神經元內質網應激可活化ATF4-mTORC-S6K1-FoxO1軸, 效應為攝食增加、肝脂蓄積、胰島素抵抗;而抑制ATF4, 則可活化交感神經, 以促進脂解、提高肝胰島素敏感性、增加褐色脂肪產熱、降低肥胖[33]. (2) 轉化生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β) .肥胖與衰老可使腦內星形膠質細胞TGF-β表達激增, 并過度激活下丘腦POMC神經元TGF-β受體-2 (TGF-βreceptor-2, TGFβR2) , 誘發該神經元產生應激顆粒 (stress granules, SG) 與未成熟RNA, 由此促發NF-κB抑制分子α (inhibitor of NF-κBα, IκBα) mRNA降解、激活NF-κB, 引發炎癥反應, 導致糖代謝紊亂[34]. (3) 乙醇攝入, 可導致下丘腦AgRP/POMC神經元蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B) 表達激增, 引起該神經元胰島素受體及下游AKT磷酸化減弱, 致使交感神經活性增加, 使肝糖生成增多、白色脂肪細胞脂解增加、及多器官胰島素抵抗。長期攝入乙醇, 亦可導致下丘腦IL-6、TNF-α含量激增, 促發下丘腦神經炎癥反應, 導致胰島素抵抗。抑制下丘腦PTP1B, 可減輕乙醇長期攝入引發的高血糖。敲除POMC神經元PTP1B, 則可促進白色脂肪褐變, 減輕2型糖尿病癥狀[35]. (4) IκB激酶ε (IκB kinaseε, IKKε) 為絲氨酸激酶, 可磷酸化IκB, 并誘導其降解, 解除其對NF-kB的抑制;其在肥胖個體下丘腦表達激增, 并引發神經炎癥。IKKε亦可磷酸化IRS-1 (Ser307) 、并上調NPY表達、下調POMC表達、效應為攝食增加、基礎代謝率降低、胰島素抵抗。抑制IKKε活性, 則可增加脂肪水解、降低攝食量、恢復血糖水平、增加基礎代謝率[36]. (5) 蛋白偶聯受體17 (G protein-coupled receptor 17, GPR17) .激活下丘腦AgRP神經元GPR17, 可降低胰島素敏感性。該神經元FoxO1信號亦可上調GPR17表達, 增加食欲與攝食量;相反, FoxO1信號下調, 則增強胰島素信號分子STAT3磷酸化, 可降低食欲和攝食量, 并改善肝細胞胰島素敏感性[37]. (6) 抵抗素 (resistin) 是一種脂肪因子, 其可活化下丘腦POMC神經元TLR4-NF-κB通路, 上調IL-6、SOCS3和PTP1B表達, 以抑制該神經元胰島素受體、AKT與ERK1/2活化;并活化JNK與p38-MAPK, 從而抑制IRS-1 (Ser307) 磷酸化;最終誘發2型糖尿病癥狀 (Cheng等。2009) .抵抗素亦可激活TLR4, 并由此抑制下丘腦脂聯素 (adiponectin) 信號, 削減脂聯素對AKT和ERK的激活作用, 從而降低脂聯素對胰島素信號的協同放大效應, 導致骨骼肌、肝、脂肪組織脂聯素受體表達水平下降, 引起胰島素敏感性下降, 誘發2型糖尿病發生[38].
  
  該部分相關分子與機制總結如表1.

  表1 胰島素抵抗相關分子與機制

  
  ↑表示增加;↓表示降低;-表示不變;ND表示未確定
  
  現將中樞胰島素信號通路與相關分子機制總結如圖2.
 

  圖2 下丘腦神經元胰島素信號傳導通路圖

  
  AgRP:agouti-related peptide, 刺鼠相關肽;α-MSH:alpha-melanocyte-stimulating hormone, α-黑素細胞刺激素;AKT:protein kinase B, 蛋白激酶B;ATF4:activating transcription factor 4, 轉錄激活因子4;ERK1/2:extracellular signal-related kinase1/2, 細胞外信號激酶1/2;Fox O1:forkhead box protein O1, 叉頭框蛋白1;GLP-2R:glucagon like peptide 2 receptor, 胰高血糖素樣肽-2受體;IKK:inhibitor of nuclear factorκ-B kinase, 核因子κB激酶抑制子;InsR:insulin receptor, 胰島素受體;IRS:insulin receptor substrate, 胰島素受體底物;IRE1α:inositol-requiring enzyme 1α, 肌醇酶1α;JNK:c-Jun N-terminal kinase, c-Jun N末端激酶;KATP:ATP sensitive potassium channels, ATP敏感性鉀通道;MEK:mitogen-activated protein kinase kinase, 絲裂原激活蛋白激酶激酶;MC4R:melanocortin receptor 4, 黑色素受體4;m TOR:mammalian target of rapamycin, 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白;My D88:myeloid differentiation factor 88, 髓樣分化因子88;NF-κB:nuclear factor-κB, 核因子κB;PDK:phosphoinositide-dependent kinase, 磷酸肌醇依賴性蛋白激酶;PI3K:phosphatidylinositol-3 kinase, 磷酸肌醇3-激酶;atypical PKC:atypical protein kinase C, 非典型蛋白激酶C;POMC:proopiomelanocortin, 前阿黑皮素原;PRLRs:prolactin receptors, 催乳素受體;Res:resistin, 抵抗素;STAT3/5:signal transducer and activator of transcription 3/5, 轉錄轉導子和激活子3/5;S6K:S6 kinase, S6激酶;TGF-β:transforming growth factor-β, 轉化生長因子-β;TRPC5:transient receptor potential C 5, 瞬時受體電位C 5;TRPV1:transient receptor potential vanilloid type 1, 1型瞬時電位辣椒素受體
  
 ?。ㄈ?胰島素相關中樞靶點降糖藥物
  
  近年間, 已有一批以中樞為靶點的降糖藥, 可有效降低血糖并減輕胰島素抵抗。
  
  地特胰島素 (insulin detemir, IDet) 是一種比胰島素更易穿過血腦屏障、在腦脊液游離濃度更高的新型長效基因工程藥物;其分子特征為:去掉人胰島素分子B鏈最后一位 (第30位) 蘇氨酸, 并在暴露出的B鏈第29位賴氨酸上用?;從α由弦環腫?4-碳脂肪酸。該藥物可作用于下丘腦及腦皮層。腦電技術顯示, 地特胰島素可誘導前額葉皮質直流電位漂移 (DC-potential shifts) 幅度顯著下降, 效應為攝食決策與意愿降低[39]、攝食減少、體重減輕, 并能有效消除傳統胰島素治療導致肥胖的副作用 (Hennige等。2006) .
  
  二甲雙胍 (metformin) 為適用于肥胖型糖尿病患者的降糖藥, 其亦可經中樞機制降糖;C8té等證實, 其可活化十二指腸黏膜細胞AMPK-GLP1R-PKA信號, 并由此促發迷走神經傳入信號上行激活孤束核神經元NMDA受體;再經迷走神經傳出纖維, 下調肝糖生成和血糖水平。該研究提示, 腸細胞AMPK是二甲雙胍發揮降糖作用的關鍵分子之一, 其可啟動“腸-腦-肝神經通路”以降低血糖[40].
  
  羅格列酮 (rosiglitazone) 是噻唑烷二酮 (thioazolidinediones, TZDs) 類胰島素增敏劑, 其亦可經中樞機制增強胰島素敏感性及降血糖。中樞神經元PPARγ信號參與介導羅格列酮降糖效應。敲除中樞神經元PPARγ, 會削弱羅格列酮療效, 表現為肝細胞糖異生關鍵酶“烯醇丙酮酸磷酸羧激酶”和Socs3表達上調, 從而增強肝糖異生、并降低肝胰島素敏感性[41].
  
  艾塞那肽 (exenatide) 可促胰島素分泌, 為胰高血糖素樣肽-1受體激動劑, 可有效降低血糖, 適用于雙胍類、磺酰脲類治療無效者。Daniele等用f M-RI技術證實:艾塞那肽能跨過血腦屏障, 激活腦內神經元GLP-1受體, 使食物線索不再引發下丘腦激活信號, 并伴隨攝食減少 (Schlogl等。2013) .同時, 該藥亦可引起肥胖患者杏仁核、島葉腦激活信號顯著減弱, 并伴隨食欲抑制、飽感增加;而對消瘦者則無此作用。該研究初步證實艾塞那肽有治療肥胖型糖尿病患者的潛力[42].
  
  利拉魯肽 (liraglutide) 是人胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 類似物;該藥對二甲雙胍或磺脲類治療無效者, 可經中樞機制降糖。f MRI顯示, 其作用于肥胖型糖尿病患者腦內GLP-1受體, 使島葉和紋狀體殼核信號降低、杏仁核信號增強, 可能與增強飽感相關[43].該藥亦可激活POMC神經元, 并通過GABA能信號抑制AgRP神經元, 以增加飽感、減少攝食 (Secher等。2014) .
  
  普蘭林肽 (pramlintide) 為胰淀素 (amylin) 類似物, 其亦可作用于腦內神經元以降血糖, 其機制為: (1) 刺激小膠質細胞分泌IL-6、活化VMH瘦素受體 (LepR-b) 神經元、促STAT3磷酸化, 由此增強瘦素信號傳導, 導致飽感增加、攝食減少、防止肥胖[44]; (2) 刺激背外蓋核 (lateral dorsal tegmental nucleus, LDTg) GABA能神經元, 抑制攝食行為 (Reiner等。2017) ; (3) 激活腦干最后區 (area postrema, AP) 神經元, 并經迷走神經降低胃排空速度、減少攝食、抑制胰高血糖素分泌、降低餐后血糖 (Hay等。2015) .
  
  白藜蘆醇 (resveratrol) 可提高十二指腸粘膜細胞AMPK、NAD+、及“NAD+依賴的去乙?;?rdquo; (NAD-dependent deacetylase sirtuin 1, SIRT1) 水平, 并經迷走神經, 激活孤束核神經元, 最終下調肝糖生成、降低血糖、改善肥胖與糖尿病癥狀[45].白藜蘆醇注入基底中部下丘腦, 可增加下丘腦神經元胰島素信號傳導;亦可激活神經元SIRT1, 誘發KATP通道開放, 并經迷走神經, 抑制肝糖生成 (Knight等。2011) .
  
  羅卡西林 (lorcaserin) 是5-HT2C受體激動劑。2017年Burke等發現, 其作用于POMC神經元5-HT2C受體, 激活神經元釋放POMC, 與脊髓中外側核 (intermediolateral nucleus, IML) 膽堿能節前神經元MC4R結合, 降低肝糖生成、增加組織葡萄糖攝取、并改善胰島素敏感性、降低血糖[46].
  
  間氯苯哌嗪 (meta-chlorophenylpiperazine, m CPP) 為5-HT2C受體激動劑, 可經中樞機制降糖 (Xu等。2010) .Berglund等發現, 該類藥可激活POMC神經元5-HT2C受體, 可恢復血糖、緩解高胰島素血癥及胰島素抵抗, 并增強肝胰島素敏感性, 改善糖穩態[47].
  
  溴麥角環肽 (bromocriptine) 是經典抗帕金森病藥物, 其亦可用于治療2型糖尿病。研究發現, 糖尿病個體下丘腦VMH多巴胺水平低下, 而去甲腎上腺素水平卻激增, 二者可誘發胰島素抵抗;將去甲腎上腺素注入VMH、或損毀VMH多巴胺能神經元亦均可造成嚴重胰島素抵抗。溴麥角環肽可激活下丘腦VMH神經元多巴胺2型受體, 恢復VMH去甲腎上腺素水平, 從而有效緩解2型糖尿病癥狀 (Luo等。1999) .此外, 該藥能降低下丘腦去甲腎上腺素水平, 由此降低交感神經活性, 以減少肝糖生成, 降低血糖[48].
  
  1型11-β羥基類固醇脫氫酶抑制劑 (inhibitor of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, inhibitor of 11βHSD1) 可抑制HPA軸活性, 對二甲雙胍血糖控制不良的2型糖尿病患者可能有較好療效 (Rosenstock等。2010) .11βHSD1可催化肝細胞或脂肪細胞皮質酮轉化為有活性的皮質醇, 而“11βHSD1抑制劑”則可拮抗此過程, 抑制HPA軸活化, 促進糖酵解、降低乙酰輔酶A水平, 下調肝糖生成, 降低空腹血糖 (Feig等。2011) .
  
  維生素D為一種脂溶性維生素, 其在腦內可經中樞機制參與降糖。維生素D注入第三腦室, 可激活PVN神經元維生素D受體 (vitamin D receptor, VDR) 并活化神經元, 參與改善葡萄糖耐量、肝細胞胰島素敏感性, 抑制肝糖生成、降低血糖;其亦可激活POMC神經元維生素D受體, 抑制攝食[49].
  
  成纖維細胞生長因子19 (fibroblast growth factor-19, FGF19) 可激活下丘腦神經元的成纖維細胞生長因子受體, 以抑制HPA軸活性、降低血糖 (Morton等。2013) .將FGF19注入1型糖尿病小鼠側腦室, 則HPA軸活性降低, 促腎上腺皮質激素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 和皮質酮分泌減少, 從而促進糖酵解、抑制肝丙酮酸羧化酶活性、減少乙酰輔酶A水平、使肝糖生成下降, 降低血糖。其降糖作用不依賴于胰島素, 對難治性1型糖尿病的治療可能具有應用潛力[50].
  
  三、結語與展望
  
  近年來, 胰島素對糖脂代謝的中樞調控機制, 逐步成為世界性研究熱點, 顯示出胰島素對代謝中樞調控的重要意義。胰島素抵抗, 作為2型糖尿病與肥胖等代謝疾病的重要病因, 其病理機制亦被逐步揭示。值得關注的是, 基于胰島素中樞代謝調控作用而研發的抗糖尿病藥物已相繼問世, 并展示出富有前景的療效。不僅如此, 腦內胰島素亦參與某些中樞神經系統疾病發生過程, 而一些治療中樞神經系統疾病的藥物亦對機體糖脂代謝產生影響。因而, 期待不久的將來, 以胰島素中樞調控為切入點的醫學研究, 將提供更有效的理論和療法, 使糖尿病和其并發癥的治療進入一個新時代。
  
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